Історія християнства на теренах сучасної Одесько-Сімферопольської дієцезії сягає першого століття нашої ери. За переданнями, першим тут проповідував апостолАндрій Первозванний, близько 97 року в Криму прийняв мученицьку смерть святий Климент, папа римський. 655 року також на території Криму прийняв мученицьку смерть Папа Мартин I, якого римський імператор вислав у Крим через його принципову позицію проти єресі монофелітів. У IX столітті на причорномор’ї побували святі Кирило і Мефодій.
Після розколу християнської церкві католицьку віру на Причорномор’ї проповідували францисканські й домініканські ченці. У XIII — XIV століттях значна кількість католиків була зосереджена в Генуезьких колоніях, тут були створені католицькі дієцезії з центрами в Каффі та Херсонесі. Із входженням Криму до Османської імперії, вцілілі генуезькі католики були вивезені до Константинополя, католицизм був представлений нечисленними групами вірмено-католиків та католиків із числа полонених поляків у ході воєн з Річчю Посполитою (XVII століття).
З входженням Причорномор’я до складу Російської імперії на цих теренах з’являється значна кількість католиків головним чином із числа переселенців — німців та поляків. 1847 року була заснована Херсонська римо-католицька дієцезія, що охоплювала території Херсонської, Єкатеринославської, Саратовської, Кримської, Астраханської губерній, Кавказьке генерал-губернаторство й Бессарабію. Після Могилевського архієпископства це була найбільша дієцезія в Російській імперії. Однак, через протести православного єпископа, формальний центр дієцезії було перенесено у Тирасполь, дієцезію назвали Тираспольською, а фактично всі дієцезіальні служби були переведені в Саратов, в Саратові також було відкрито духовну семінарію.
1917 Тираспольський єпископ Йосип Кесслер вирішив зробити Одесу місцем перебування єпископа. Сюди ж з Саратова було перенесено духовну семінарію. В часи радянського панування Католицька церква на теренах СРСР зазнавала гонінь, слідом за іншими католицькими дієцезіями 1924 року Тираспольська дієцезія припинила своє існування. Лише з поваленням радянського режиму і розпадом СРСР 1991 року Католицька церква отримала можливість відновити свою діяльність. Частина історичної Тираспольської дієцезії, що опинилася у складі України за розпорядженням папи римського Івана Павла ІІ була спочатку включена до складу Кам’янець-Подільської дієцезії, а в 2002 році її південно-східна частина виділена в окрему — Одесько-Сімферопольську дієцезію.